胃癌

(一)发病原因

　　胃癌的病因迄今尚未完全阐明，大量研究资料表明胃癌的发生是多种因素综合作用的结果，归纳如下。

　　1.外界因素　胃通过饮食与外界接触，某些致癌因素可发挥致癌作用。

　　(1)N-亚硝基化合物：1956年Magee等证明二甲基亚硝胺有致癌作用，并在大鼠成功诱发肝癌。以后学者又相继证实有200余种亚硝基化合物在动物可以致癌。有些也可在多种动物诱发胃癌。在人类，胃液中亚硝胺前体——亚硝酸盐含量与胃癌的患病率有非常明显的相关性。现已知致癌的亚硝胺化合物有两大类：①N-亚硝胺;②N-亚硝酰胺。前者多为挥发性，经细胞微粒体的激活损伤遗传物质DNA才能显示致癌作用;后者则可直接损伤DNA，故与胃癌发病的关系更为密切。

　　自然界N-亚硝基化合物广泛存在，腌渍食品、酸菜含N-亚硝基化合物。可随食物直接进入人体称外源性。而其前体如二级胺和亚硝酸盐在自然界存在更广泛，进入人体后在适宜的酸度(pH1～3)下经化学过程，或在细菌作用下经生物合成过程形成亚硝基化合物，称内源性。生物合成过程更为重要。催化这种合成的细菌有多种，胃内环境有利于这些细菌生长时，如胃酸过低等可间接促进N-亚硝基化合物合成。

　　饮食因素对于胃癌发病的影响，已受到各国肿瘤研究工作者的重视。可能的饮食致癌因素为经常食用烟熏、烤炙食品(含苯并芘)或腌渍食品、酸菜(含N-亚硝基化合物)。近年来的研究又提出了保护因素，如牛奶、动物蛋白、新鲜蔬菜和一些水果等。最近日本和美国胃癌发病率的下降都被归于饮食情况的改善，但是饮食与肿瘤的关系及其致癌机制的研究是极其复杂的。食物中既可能存在起直接作用的致癌物，不论是自然存在或在食物烹调、加工、贮藏过程中产生的;食物摄入人体后也可能在体内一些因素作用下形成致癌物。在致癌过程中，有的物质起着启动致癌物的作用，有的起着促癌或抑癌的作用，而且还与人体内复杂的代谢、生物转化过程交织在一起，因此很难从这些复杂的因素中找到肯定的联系。实验资料可用于评价饮食和代谢因素在人类胃癌发生中的作用，如其结果与流行病学证据相一致时，其结果才令人信服。

　　我国胃癌综合考察流行病学组对国内胃癌高、低发病区的调查结果表明胃癌与饮食关系密切。在杂色曲霉毒素诱发大白鼠肝癌的实验中，曾见到胃腺癌的发生。从调查地区的主副食品及患者的胃液中可以检出杂色曲霉和构巢曲霉等真菌，胃癌高发地区的检出率显然高于低发地区，可以提示霉粮是一个与胃癌有关的危险因素。

　　高盐的盐渍食品被认为是胃癌发生的另一种危险因素。我国胃癌高发地区居民每人每年摄盐量为9kg以上，而低发地区居民的摄盐量则为4～7.5kg。对比调查还发现胃癌高发地区的食物品种多较单纯，而低发地区的副食品种类多，新鲜蔬菜、豆类及动物蛋白的摄入量也多，这可能表明胃癌与营养素失去平衡有关。此外，调查统计提示新鲜蔬菜进食量与胃癌调整死亡率呈负相关，可以认为新鲜蔬菜是一种保护性因素。新鲜蔬菜富含维生素A、C和矿物质。维生素A与上皮再生和维持其正常功能有关，维生素C可阻断亚硝酸盐与仲胺在胃内合成亚硝基化合物。已证实铁缺乏与Plummer-Vinson综合征有关，后者与食管癌和胃癌的发生有关，故铁缺乏与胃癌的发病有间接关系。

　　(2)幽门螺杆菌(helicobacter pylori，HP)感染：近年普遍认为幽门螺杆菌感染与胃癌发病有关。1994年WHO已将其列为第一类胃癌危险因子。国内外流行病学调查资料表明胃癌发病率与HP感染率呈正相关，HP感染者胃癌危险性较非感染者增高6倍。同时发现胃癌高发区，HP感染年龄提前。我国兰州10岁以下儿童感染率已达40%～50%，福建长乐市5岁以下儿童竟达50%，明显高于低发区。在正常胃黏膜中很少能分离到幽门螺杆菌，而随胃黏膜病变加重，幽门螺杆菌感染率增高;测定胃癌病人的血清，发现其幽门螺杆菌抗体阳性率明显高于对照组，为胃癌的危险因素。HP参与胃癌的发生，其机制是多方面的。HP本身的代谢可以产生一些毒性物质，如尿素、磷脂酶等，这些物质可以降低局部环境的酸性并导致上皮细胞损伤，产生慢性萎缩性胃炎;另外HP感染造成胃黏膜炎性细胞浸润，使氧自由基增多及多种细胞因子释放，导致DNA损伤及细胞凋亡。多项研究表明HP感染者其胃黏膜上皮细胞凋亡指数明显增高。细胞凋亡刺激上皮细胞增殖或导致胃黏膜萎缩，是胃癌发生的主要环节。胃癌患者的HP感染率各家报道不一，除与检查方法和抽样人群不同有关外可能尚与胃癌的病期、病理类型、病变部位有关。Asaka等发现早期胃癌HP阳性者为93%，明显高于健康对照者，也高于晚期胃癌患者。有人认为肠型早期胃癌HP感染率高于弥漫型早期胃癌，但也有报告两者无明显差别。Menegtti等分析了307例非贲门区(胃窦、胃体、胃底)胃癌患者HP血清抗体阳性率为81%～83%，之间无显著差异，但明显高于贲门癌患者。表明胃癌与HP定居部位和炎症有关。Parsonnet提出HP导致胃癌的3种假说：

　　①细菌代谢产物直接转化胃黏膜。

　　②HP的DNA整合宿主细胞DNA。

　　③引起炎症反应，继而产生基因毒作用。

　　目前大量研究资料支持第三种假说，即以慢性活动性胃炎——慢性萎缩性胃炎——肠化——不典型增生——胃癌的模式发展。现已公认，萎缩性胃炎多与HP感染有关;HP与肠化的关系也多有研究，Fontham等发现HP感染者肠化生的危险性是非感染者的4.7倍;一组用PCR法检测胃黏膜HP的研究结果显示，异型增生组HP检出率为89.5%，显著高于对照组(27.5%)。Recananen对17例HP阳性异型增生进行治疗，有7例随HP清除和炎症好转异型增生也消失。因此，多数学者认为HP主要是作为启动因子作用于癌变的起始阶段，即在活动性胃炎，萎缩性胃炎和肠化发展中起主要作用，以后阶段是否起作用尚不清楚。一般认为，从接触病因到胃癌发生约需10～20年，而从胃癌发生到胃癌发展而确诊又需相当长的时间。研究表明HP可使上皮细胞增生活跃，既与细菌的毒素(尿毒酶、磷脂酶等)有关，也与宿主的反应(多种细胞因子如TNF、干扰素等)有关。新近研究表明HP可促进胃上皮细胞凋亡而刺激代偿性增生。一旦凋亡受抑，癌变可能发生。关于Parsonnet的其他两种假说资料尚少。最近有人提出从慢性胃炎到胃癌发病的序列学说，即慢性胃炎-萎缩-肠化-异型增生-胃癌，而HP感染是慢性胃炎的最重要病因，胃癌的发生是随着慢性胃炎进行性发展的一个多步骤、多因素的过程。HP是胃癌发生的一个重要危险因素，它与宿主因素及多种外在因素相互作用、相互影响，最终导致胃癌的发生。

        (3)真菌：真菌毒素可以诱发大鼠胃腺癌或胃的癌前病变。已证实杂曲霉菌及其代谢产物与N-亚硝基化合物有协同致癌作用。有些真菌也可合成N-亚硝胺。长期食用发霉食物可能是致癌的重要因素。

　　(4)血吸虫病：有报道胃血吸虫病癌变率可达50%～75%。目前尚未从血吸虫卵中提取出致癌物质，是否与虫卵的机械刺激或毒素有关，有待证实。

　　(5)地理环境因素：世界各国对胃癌流行病学方面的调查表明，不同地区和种族的胃癌发病率存在明显差异。这些差异可能与遗传和环境因素有关。有些资料说明胃癌多发于高纬度地区，距离赤道越远的国家，胃癌的发病率越高。也有资料认为其发病与沿海因素有关。这里有不同饮食习惯的因素，也应考虑地球化学因素以及环境中存在致癌物质的可能。

　　我国胃癌综合考察流行病学组曾调查国内胃癌高发地区，如祁连山内流河系的河西走廊、黄河上游、长江下游、闽江口、木兰溪下游及太行山南段等地，发现除太行山南段为变质岩外，其余为火山岩、高泥炭，局部或其一侧有深大断层，水中Ca2 /SO4比值小，而镍、硒和钴含量高。考察组还调查胃癌低发地区，如长江上游和珠江水系等地，发现该区为石灰岩地带，无深大断层，水中Ca2 /SO4比值大，镍、硒和钴含量低。已知火山岩中含有3、4-苯并芘，有的竟高达5.4～6.1μg/kg，泥炭中有机氮等亚硝胺前体含量较高，使胃黏膜易发生损伤。此外，硒和钴可引起胃损害，镍可促进3、4-苯并芘的致癌作用。以上地理环境因素是否为形成国内这些胃癌高发地区的原因，值得进一步探索。

　　(6)其他因素：大量调查资料表明，社会、经济、地理、心理和饮食行为及习惯等在胃癌发病中有一定作用。高盐饮食、吸烟也有一定关系。有报道胃癌患者血液、毛发和组织中铬、钴、硒、铜、锰等的含量和比例发生变化，可能与土壤有关，但缺乏量效关系的确实资料。

        2.内在因素

　　(1)遗传因素和基因变异：胃癌发病有家族聚集倾向，患者家属中胃癌发病率高于一般人2～4倍。在ANO血型不同人群间胃癌发病率可能存在差异，不同种族间也有差异，有人统计A型者的胃癌发病率要比其他血型的人高20%，但也有一些报告认为不同血型者的胃癌发生率并无差异。近年来有人研究胃癌的发病与HLA的关系，尚待进一步做出结论。调查资料表明遗传因素在胃癌发病中有重要作用。

　　近年发现胃癌细胞及其癌前病变细胞存在染色体异常，在数目方面染色体多为异倍体;在结构方面可出现染色体重排、断裂、缺失等异常。

　　晚近发现，人体正常细胞中存在多种原癌基因和抗癌基因，合称癌相关基因。皆是DNA上的一段序列。它们在细胞正常分化生长和个体发育中不仅无害，而且具有生物学功能。在不同致癌因子作用下，癌相关基因发生变异而失去正常生理作用，潜在的致癌功能被激活。其中活化的原癌基因称作癌基因。研究表明单个癌基因活化或抗癌基因变异不足引起细胞癌变，需多个癌相关基因多步骤多阶段的协同作用才能使细胞恶性转化。不同肿瘤癌相关基因变异的种类和途径有所不同，每个变异基因在致癌过程中可能只在某一步骤中发挥作用。因此，肿瘤的形成需要很长的发展过程，而且受机体内外多种因素影响。

　　近20余年来随着现代细胞分子生物学理论和技术的发展，利用新的生物工程学技术，如克隆与序列分析、DNA重组、分子杂交、单抗和ELISA技术、PCR、限制性长度多态性分析和基因转染等对胃癌的癌变过程进行了大量的研究工作，现已明确的有关癌基因有met、EGFR、erB2、akt-2和ras等，主要活化方式为点突变、扩增、甲基化改变、过量表达、重排和外源性插入等，如met、EGFR、erB2、akt-2的扩增或过量表达，H-ras基因第12位密码子突变等。抗癌基因有p53、p16、Rb、nm23和APC等，以点突变和缺失为主，如p53第174和280位密码子突变，APC第11外显子缺失，Rb缺失和重排等。这些异常基因在癌变过程的不同时期影响细胞异型增生，癌细胞的分化程度、浸润和转移。只是目前尚未明确基因变化的顺序和特异性染色体变化。现已明确met、ras基因过量表达发生在癌变早期，met、EGFR、erB2、akt-2的扩增与肿瘤快速生长有关，发生在胃癌进展期，met-2、erB2扩增者大多有淋巴结转移和血管癌栓。nm23、p16基因的缺失或表达水平低下以及p53点突变或缺失者癌细胞分化程度低，浸润和转移能力强，故与恶性表型相关。肠化和不典型增生发现p53点突变可能是癌变的指标。APC基因缺失多见与肠型胃癌，其点突变多见于弥漫型胃癌，Rb基因缺失和重排见于黏液腺癌。将正常p53基因导入p53异常的细胞可抑制该细胞增殖。

　　DNA甲基化是在转录水平的基因调控方式之一，甲基化后的基因活性减低，是维持细胞遗传稳定性的重要因素。在肿瘤和转化细胞中，总基因组和某些癌基因甲基化水平减低或模式改变。上海市消化疾病研究所应用3H-SAM掺入法和HPLC法及Southern blot分析，证实人胃癌细胞中，总基因组和相关癌基因甲基化水平下降。而癌前病变区有半数的c-myc和H-ras基因低甲基化。并证实总基因甲基化水平越低，癌细胞分化程度越差。

　　(2)细胞凋亡和增殖的失调：正常组织内部的平衡主要是细胞增殖和死亡的平衡，过多的生长是细胞过少死亡及过多繁殖的结果。而细胞死亡过程的紊乱与肿瘤的形成密切相关。现已知细胞死亡的方式有2种：坏死和凋亡。

　　细胞凋亡是一种生理性的、高度程序化的、自动的细胞死亡过程。以细胞固缩，染色质浓集，凋亡小体形成及细胞核DNA特征性降解为特征。细胞凋亡不仅具有维持组织内细胞数稳定的功能，而且可以维持基因型的准确性，减少表型变异，消除变化的基因型。从而阻止癌变发生。因此，细胞凋亡的异常可能是癌变过程的重要环节之一。

　　现已明确，调节细胞凋亡的因素有多种，严格按照程序进行。其中抑癌基因p53可介导细胞凋亡。在正常情况下，DNA受损时，p53基因产物累积，可诱导细胞进入G1期并修复之，修复失败时，p53基因产物则可诱导细胞凋亡，以阻止具有癌变倾向的基因突变细胞存活下来。在p53突变而失去监视功能时，可导致细胞遗传不稳定而发生突变和染色体畸变，最后可能导致癌变。细胞凋亡程序中，另一关键基因bcl-2癌基因及其家族则有抑制细胞死亡的作用，bcl-2主要定位在核膜、内质网和线粒体外膜上。在致癌过程中，它不是通过加速细胞分裂，而是延长细胞生存。此外，尚有c-myc抑癌基因参与，该基因的表达产物可给予细胞2种选择：死亡和增殖。选择的方向则取决于附加刺激，如bcl-2能抑制c-myc，加速细胞增殖，可能诱发肿瘤。参与诱导细胞凋亡的尚有bax，bik，bcl-xs，Fas等基因蛋白。此外，有一系列受体激活可促发细胞凋亡。如一种由多种细胞分泌的生长因子即转化生长因子β1(TGF β1)受体等。

　　(3)免疫功能紊乱：肿瘤的发生、发展和转移与机体的免疫状态密切相关。特异性和非特异性免疫防疫机制强，某些肿瘤生长缓慢，不致扩散，甚至自然消退。免疫功能抑制，受损或缺陷，易生肿瘤且发展迅速，易转移。现已证实，免疫作用对消除体内致癌因子也起重要作用。胃癌细胞表面存在多种抗原，称癌相关抗原。免疫原性虽弱，但仍能启动宿主免疫反应，以细菌免疫为主，体液免疫也参与。癌抗原首先激活胃癌间质淋巴组织和附近淋巴结内的淋巴细胞，并进入循环发挥免疫活性作用，在一定程度上影响胃癌的生物学特性和预后。中国医大肿瘤研究所证实，巨块型、团块生长，无淋巴结转移的胃癌间质和附近淋巴结内免疫活性细胞增多;而弥漫性、浸润性生长，有淋巴结转移者，此免疫活性细胞增多不明显。胃癌周围区域淋巴结中T淋巴细胞对癌淋巴结转移有一定抑制作用，而B淋巴细胞对癌细胞在胃壁内生长扩散似有抑制作用。早年证实，肿瘤发生初期即可诱导免疫细胞效应并随肿瘤生长而增强;但在肿瘤生长超过某种限度后，免疫性反而降低;待原发肿瘤切除后，免疫功能又可得以恢复。现已知与这一免疫抑制有关的因素包括：

　　①封闭因子，即结合在瘤表面的抗原-抗体复合物，妨碍新的特异性抗体形成和免疫活性细胞的作用。

　　②免疫功能低下，由于肿瘤特异性抗原反复性刺激先出现免疫耐受，而后免疫麻痹，宿主免疫系统失去监视功能。病期越晚这种现象越明显。

　　③免疫抑制性α-球蛋白增加，超出生理浓度。

　　目前随着免疫学基础理论和免疫学技术的突破性进展，肿瘤免疫学发展很快。新的肿瘤相关性抗原不断发现，利用杂交瘤技术制得单克隆抗体不断增加，许多淋巴因子或细胞因子如干扰素、白细胞介素、集落刺激因子、肿瘤坏死因子等以及肿瘤杀伤细胞如自然杀伤细胞、T杀伤细胞、LAK细胞等对肿瘤作用的认识不断深入等，不仅促进了对胃癌病因发病机制的认识，而且已经或正在应用于胃癌的诊断、预后判断、治疗和预防。

　　(4)非免疫保护因素低下：有实验证明在致癌物质存在的情况下，胃黏膜屏障和抗损害因素与损害因素相互作用对胃癌的发病起重要作用。一些抗氧化的维生素如维生素A、C、E和β-胡萝卜素等有防癌作用。长期体内含量不足时，有利肿瘤发生，可能与氧自由基活性增加、细胞免疫功能降低和细胞间隙联接交通受阻等有关。近年发现叶酸缺乏与胃癌发病有关，因叶酸是一碳单位的供体，与DNA甲基化有关，缺乏时可致基因甲基化水平降低，易发生癌变。

　　(5)氧自由基的作用：实验证实氧自由基在诱癌、促癌和抗癌方面均起重要作用，它可启动细胞分裂，可使DNA合成和整个细胞受损，并可活化癌基因导致癌变。在自由基作用下生成脂质过氧化物(LPO)，可使某些“致癌原”变成致癌物，促进癌变。线粒体内Mn-超氧化物歧化酶(Mn-SOD)活性明显丧失是致癌的一个原因。氧自由基可能是启动细胞凋亡的因素之一。

　　(6)消化道激素的作用：已经发现胃癌组织中有7种内分泌细胞，与胃癌细胞共同构成癌巢，浸润于间质，通过自分泌或旁分泌的方式对癌组织的自身生长、分化、代谢、组织学类型和浸润转移等发挥作用。有报道胃泌素主要通过cAMP和cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)致癌，并促进癌细胞生长。体外细胞培养发现低浓度胃泌素即可促进恶性细胞生长。动物实验中发现胃泌素有促进N-亚硝胺致胃癌的作用，尤其在早期阶段，主要引起硬癌。胃泌素可以引起胃癌组织弥漫性纤维组织增生，预后极差。胃泌素干扰剂——丙谷胺可以抑制胃泌素促肿瘤生长的作用。Bennett等报告，在胃癌组织中可检测到一种转化生长因子(α-TGF)和生长因子受体的患者预后极差。某些不典型增生若有此因子发现癌变率甚高。多数观察表明雌激素对胃癌发生和生长有刺激作用，而雄激素有抑制作用。Marita发现催乳素的阳性率与胃癌浸润深度及淋巴转移范围呈正相关。

　　(7)疾病因素：现已公认，一些疾病患者胃癌发病率增高，故视为癌前病变，又称癌前状态。此类患者视为高危人群。包括慢性萎缩性胃炎、胃溃疡、胃息肉、残胃和肥厚性胃炎等。

　　①慢性萎缩性胃炎：慢性胃炎可以分为浅表性、萎缩性和肥厚性三种。现已公认萎缩性胃炎是胃癌的一种前期病变，尤与胃息肉或肠腺化生同时存在时可能性更大。国内外长期随访报道，慢性萎缩性胃炎的病史长短和严重程度与胃癌的发生率有关，不少报道该病的胃癌发生率约2%～10%。浅表性胃炎可以治愈，但也有可能逐渐转变为萎缩性胃炎。肥厚性胃炎与胃癌发病的关系不大。萎缩性胃炎颇难治愈，其组织有再生趋向，有时形成息肉，有时发生癌变。长期随访追踪可发现萎缩性胃炎发生癌变者达10%左右。

　　我国胃癌综合考察的材料表明，胃癌高发区的浅表性和萎缩性胃炎病例明显多于胃癌低发区。高发区慢性胃炎患者的空腹胃液分析提示，游离酸含量降低，pH、细菌数量、NO2含量以及硝酸盐还原菌检出率均升高，与低发区者比较有明显差异。上述胃内环境改变的程度与慢性胃炎病变的严重度呈正相关，也说明慢性胃炎患者的胃内环境改变，非常有利于N-亚硝基化合物的合成。

　　②胃息肉：任何胃良性肿瘤都有恶变可能，而上皮性的腺瘤或息肉的恶变机会更多。少见的腺瘤型和绒毛型胃息肉癌变率可达15%～40%，而最常见的增生型息肉仅1%。在直径大于2cm的息肉中，癌的发生率增高。有资料报道经X线诊断为胃息肉的患者中，20%伴有某种恶性变;在胃息肉切除标本中，见14%的多发性息肉有恶变，9%的单发息肉有恶变，这说明对诊断为胃息肉的病例均不要轻易放过。

　　③胃溃疡：胃溃疡的癌变问题历来认识不统一。一般认为其癌变率约为1%～6%。现多数认为与溃疡边缘黏膜肠化或异型增生有关。关于胃溃疡能否癌变的问题，国内报道胃溃疡的癌变率为5%～10%，尤其是胃溃疡病史较长和中年以上的患者并发癌变的机会较大，溃疡边缘部的黏膜上皮或腺体受胃液侵蚀而发生糜烂，在反复破坏和再生的慢性刺激下转化成癌。

　　④残胃：良性病变手术切除胃窦和部分胃体后，胃酸分泌降低，导致胆汁反流，形成胃内中性和偏碱性环境，使胃内细菌异常繁殖，促进亚硝酸盐和N-硝基化合物的合成而诱发癌，一般发生在术后10年以上。我国残胃癌发病率为2%～5%，也有报告10%以上者。BillrothⅡ式吻合较BillrothⅠ式吻合为高。可能与胆汁反流有关。胃液中许多厌氧菌等还能分解反流入胃的结合型初级胆酸，生成既可损伤胃黏膜屏障又能致癌的游离型次级胆酸，而在次级胆酸中的脱氧胆酸是癌启动因子，石胆酸是癌变启动因子和诱变物。这些可能导致以后残胃癌的发生。残胃癌多发生于手术后15～20年，此后相对危险性增加3～6倍。

　　⑤巨大胃黏膜皱襞症(Menetrier病)：本病癌变率约为10%。

　　⑥胆汁反流：通过动物实验已证实胆汁反流可诱发胃癌。流行病学调查也发现胆汁反流性胃炎与胃癌呈正相关，其机制同上。

　　3.肠上皮化生和异型增生　由正常胃黏膜发展成胃癌是一个漫长的渐进的过程，在此过程中出现的某些过渡性病变称为癌前病变。研究这些病变形成、发展、转化的条件和规律是研究胃癌病因、发病机制和防治的重要环节之一。现认为胃黏膜肠上皮化生和异型增生有癌前意义，而后者意义更大。晚近有人提出异型腺体囊性扩张亦具有癌前病变的性质。

　　(1)异型增生：又称不典型增生。是指胃黏膜上皮偏离了正常生长和分化的病理学变化，包括细胞异型，结构紊乱和分化异常。常见于萎缩性胃炎、胃溃疡边缘和胃癌旁组织。是公认的胃癌前病变。

　　Jass将异型增生分为2型，认为皆与不完全肠化有关。Ⅰ型停顿在未分化细胞水平与肠型高分化腺癌并存。Ⅱ型停顿于中间型水平，常与肠型低分化腺癌并存。国内将异型增生分为腺瘤型、隐窝型和再生型，后者癌变率较低。近年又发现球样异型增生，并认定与印戒细胞癌关系密切;又分2个亚型，Ⅰ型细胞内以中性黏液为主，多发生在胃固有腺体颈部;Ⅱ型多发生在肠化腺管隐窝部。此外，尚发现一种非肠化型异型增生可能是弥漫性胃癌的癌前病变。相当一部分胃癌尚未找到相应的癌前病变。

　　目前异型增生分级尚不统一，有一定主观性。国内分轻中重3级。内镜随访结果表明，其癌变率分别为：轻度2.5%，中度4%～8%，重度10%～83%。

　　此外，胃黏膜多项形态定量分析、细胞核DNA含量测定、细胞群体动力学分析和黏膜上皮细胞的核仁组成区噬银蛋白(Ag-NOR)定量分析等皆随异型增生加重而递增;此外，有些肿瘤相关抗原CEA、MG7-Ag等，癌基因及其产物c-mycP62和rasP21等，抑癌基因P53异常等生物学标志物的含量或检出率等与正常胃黏膜有显著差异等皆证明异型增生癌变危险性高。但是，这些指标参数变异大、组间有重叠，难于量化，也难于鉴定良恶差别。

　　大量临床观察资料表明，异型增生未必一定癌变，其发展方向可能有三：

　　①逆转。

　　②长期无变化。

　　③由轻至重，最后癌变。

        2)肠上皮化生：胃黏膜肠上皮化生(肠化)是指在胃黏膜上出现了类似肠腺上皮，而具有吸收细胞、杯状细胞和潘氏细胞等，不再分泌中性黏液蛋白而是分泌酸性黏液蛋白，有相对不成熟性和向肠和胃双向分化的特点。肠化起始于幽门腺颈部干细胞，使幽门腺管上皮变成肠化上皮。肠化好发于胃窦幽门腺区，逐渐向移行部及体部扩展，与胃癌好发部位相同，并有随年龄增长范围扩大的趋势。肠化常见于慢性胃炎特别是萎缩性胃炎、胃溃疡边缘和癌旁组织。病变程度也分3级：轻度，胃小区内偶见肠化腺管;中度，约可达1/2;而重度则大部分胃小区被肠化腺管代替。

　　根据吸收细胞的形态将肠化分为2型，即吸收细胞具有发达的微绒毛、胞浆内无黏液颗粒、小肠上皮相关酶阳性者称完全型，相反则称不完全型。又根据其分泌粘蛋白的种类分为：小肠型分泌唾液酸粘蛋白，结肠型分泌氧-乙酰化唾液酸粘蛋白。1979年Jass又发现一种分泌硫酸粘蛋白(sulphomucins)的肠化，属不完全型结肠型肠化又称Ⅲ型肠化。此型肠化有分化不成熟，多种癌相关抗原如MG7、MGdl、MG3、CEA、CA19-9、涎酸化糖蛋白、Lee抗原等以及癌基因产物rasP21、FasP85等检出率明显高于正常和其他肠化，细胞核DNA含量增加等特点，故与胃癌关系密切。文献报告肠化经1～10年随访癌变率为1.9%。一般认为肠化与分化型肠型胃癌有关，近来研究揭示部分也与胃型胃癌，部分弥漫型胃癌有关，也可能与少数共存胃型管状上皮癌和低分化弥漫性癌有关。

　　(3)腺体异性扩张：胃黏膜腺体扩张可分单纯性和异型性两种，前者腺体扩张轻微，无萎缩和异型性，局灶性或孤立分布，经治疗可恢复正常。少数转化为异型扩张，又称囊性异型扩张，腺体扩张严重伴萎缩，可伴异型增生和肠化。国内报告癌变率9.9%，可能是重要的癌前病变。

　　综上所述，胃癌病因和发病机制非常复杂，是一个由多种外界致癌因素作用于有缺陷的机体，或在某种遗传的背景上，对致癌物呈特异性反应，经过长时期、多步骤而形成的恶性疾病。有人认为胃癌发病年龄虽在中年，但致癌作用在青春发育期已经发生。目前，一般倾向于以慢性胃炎-肠化-异型增生-胃癌的模式发病。

        早期胃癌多无症状或仅有轻微症状。当临床症状明显时，病变已属晚期。因此，要十分警惕胃癌的早期症状，以免延误诊治。

　　1.症状

　　(1)早期胃癌：随着病情发展，胃的功能和周身状况逐渐发生改变，这些症状常无特异性，可时隐时现，可长期存在。如上腹胀痛、钝痛、隐痛，恶心，食欲不振，嗳气和消瘦等;少数溃疡型(Ⅱc型和Ⅲ型)早期胃癌也可有溃疡样症状，呈节律性疼痛，反酸，内科治疗可缓解等。有的患者胃癌与某些良性病变共存或在某些良性病变的基础上(如慢性萎缩性胃炎，消化性溃疡等)发生癌变，而这些良性胃部疾病的症状已长期存在，或反复发作，更易使患者和医生放松对胃癌的警惕，而延误诊断时机。某些早期胃癌也可以出现呕血，黑便，或吞咽困难等症状而就诊。

　　①上腹不适：是胃癌中最常见的初发症状，约80%患者有此表现，与消化不良相似，如发生腹痛，一般开始较轻微，且无规律性，进食后不能缓解，逐渐加重，可以为隐痛，钝痛。部分可以有节律性疼痛，尤其胃窦胃癌更明显，甚至进食或服药可缓解。老年人痛觉迟钝，多以腹胀为主诉。这些症状往往不被患者所重视，就医时也易被误认为胃炎或溃疡病。故中年患者如有下列情况，应给予进一步检查，以免漏诊：A.既往无胃病史，但近期出现原因不明的上腹不适或疼痛，经治疗无效;B.既往有胃溃疡病史，近期上腹痛的规律性改变，且程度日趋加重。如症状有所缓解，但短期内又有发作者，也应考虑胃癌的可能性，及时作进一步检查。

　　②食欲减退或食欲不振：食欲减退和消瘦是胃癌次常见症状，将近50%的胃癌患者都有明显食欲减退或食欲不振的症状，部分患者是因进食过多会引起腹胀或腹痛而自行限制进食的。原因不明的厌食和消瘦，很可能就是早期胃癌的初步症状，需要引起重视。早期胃癌患者一般无明显的阳性体征，大多数患者除全身情况较弱外，仅在上腹部出现深压痛。

　　(2)进展期胃癌：胃癌病变由小到大，由浅到深，由无转移至有转移是一个渐进性过程，因此早期，进展期乃至晚期之间并无明显界限，不仅如此，各期之间症状常有很大交叉，有些患者病变已届进展期，但症状尚不明显，有些虽处早期但已有较突出的症状，也有些患者是以器官转移的症状或合并症的症状而就诊。根据国内资料的统计进展期胃癌常见的症状如下：

　　①腹痛：当胃癌发展扩大，尤其在浸润穿透浆膜而侵犯胰腺或横结肠系膜时，可出现持续性剧烈疼痛，并向腰背部放射。极少数癌性溃疡穿孔的患者也可出现腹部剧痛和腹膜刺激征象。

　　②食欲减退和消瘦：癌肿毒素的吸收，可使患者日益出现消瘦、乏力、贫血，营养不良的表现，往往是进行性加重，最后表现为恶病质。

　　③恶心呕吐：也是较常见的症状之一，早期即可发生。胃窦部癌也可出现幽门梗阻的症状。

　　④呕血和黑便：癌肿表面形成溃疡时，则出现呕血和黑便。1/3胃癌患者经常有小量出血，多表现为大便潜血阳性，部分可出现间断性黑便，但也有以大量呕血而就诊者。

　　⑤腹泻：可能与胃酸过低有关，大便可呈糊状甚而可有五更泻。晚期胃癌累及结肠时常可引起腹泻，鲜血便等。

　　⑥咽下困难：癌肿长大后，可出现梗阻症状，贲门或胃底癌可引起下咽困难，胃窦癌引起幽门梗阻症状。

　　2.体征　早期胃癌可以无任何体征。或仅有上腹部压疼。中晚期胃癌多数上腹压痛明显。1/3患者腹部可触及肿块，质硬，表面不平滑，有触痛，尤其患胃窦部癌的消瘦患者更易发现肿块。至于转移灶如直肠前触及肿块、脐部肿块、锁骨上淋巴结肿大和腹水的出现，更是晚期胃癌的证据。

　　上腹部肿块、直肠前隐窝肿物、脐部肿块、左锁骨上淋巴结肿大，左腋下淋巴结肿大，腹水等常提示已有远处转移。并常因转移部位不同而出现相应体征，而使临床表现非常复杂。如肝转移可出现肝大，黄疸等，卵巢转移可发现卵巢肿大和大量腹水，肺部转移可有呼吸困难等。

　　此外，胃癌伴癌综合征也可成为重要体征，如血栓性静脉炎、皮肌炎等。晚期患者可有发热，恶病质等。

        胃癌须与胃溃疡、胃内单纯性息肉、良性肿瘤、肉瘤、胃内慢性炎症相鉴别。有时尚需与胃皱襞肥厚、巨大皱襞症、胃粘膜脱垂症、幽门肌肥厚和严重胃底静脉曲张等相鉴别。鉴别诊断主要依靠X线钡餐造影、胃镜和活组织病理检查。

1.  实验室检查 早期可疑胃癌，游离胃酸低度或缺，如红血球压积、血红蛋白、红细 胞下降，大便潜血(+)。血红蛋白总数低，白/球倒置等。水电解质紊乱，酸碱平衡失调等化验异常。
2. X线表现气钡双重造影可清楚显示胃轮廓、蠕动情况、粘膜形态、排空时间，有无充盈缺损、龛影等。检查准确率近80％。
3. 纤维内窥镜检查 是诊断胃癌最直接准确有效的诊断方法。
4. 脱落细胞学检查 有的学者主张临床和x线检查可疑胃癌时行此检查。
5. B超 可了解周围实质性脏器有无转移。
6. CT检查 了解胃肿瘤侵犯情况，与周围脏器关系，有无切除可能。

        外科手术仍然是目前治疗胃癌的主要方法，也是治疗胃癌的主要手段。

        长期以来，由于发现胃癌较晚，大多数属于晚期肿瘤，手术疗效欠佳，术后5年生存率一直维持在30%左右，因此，必须加强对早期胃癌症状的重视及高危人群的监测，提高早期胃癌的检出率。

        近年来由于麻醉和手术切除前后处理的进步，使手术的安全性得以提高，同时目前也缺乏能在手术前正确判断胃癌切除可能性的诊断方法，因此只要病人全身情况许可，又无明确的远处转移，均应予以手术探查争取切除。至于术式的选择，需根据肿瘤的临床病理分期和术中探查发现，包括胃癌的部位、肿瘤大小、浸润的深度及淋巴结肿大情况，决定不同的手术方式。随意地扩大或缩小手术切除范围，造成脏器功能的过度破坏或术后肿瘤复发，均是不适当的。

　　外科手术可分为根治性切除术和姑息性手术两大类。现代胃癌手术治疗的发展趋势是进展期胃癌的手术范围趋于扩大，可施行扩大或超扩大手术，而早期胃癌的手术范围则趋于缩小，可作切除范围5%左右的各式手术。具体手术方式的选择倾向于“量体裁衣”，依据患者的一般状态及癌的病理生理情况选择适宜的术式。

　　(1)根治性切除术：根治性切除术的基本要求是彻底切除胃癌原发灶、转移淋巴结及受浸润的组织。关于胃切断线的确定现已趋向一致，即要求离肿瘤肉眼边缘不得少于5cm，远侧部癌切除十二指肠第一部约3～4cm，近侧部癌应切除食管下段3～4cm。为了彻底清除区域淋巴结，常须在根部切断胃各供应动脉，全部动脉皆被切断后，势必作全胃切除，而且也常须将胰体、胰尾和脾一并切除。所以，目前一般采用两种术式，即根治性次全胃切除及根治性全胃切除。全胃切除虽可有利于淋巴结的彻底清除及防止胃残端因切除不彻底而复发，但存在手术死亡率高、术后并发症及远期营养障碍后遗症多等缺点，且术后五年生存率并不能明显提高。因此，根治性次全胃切除和根治性全胃切除两种术式的选择仍有分歧，目前一般主张应根据肿瘤的部位、浸润的范围及医院的技术条件等具体情况而定，原则上是既能彻底地切除肿瘤又要避免不必要扩大手术范围。

　　至于根治性切除术的淋巴结清扫范围，在实际工作中可以有很大差别。凡淋巴结清扫范围超越淋巴结实际受累范围者为绝对性根治性切除术，而只清除实际受累的淋巴结者为相对性根治切除术。总结国内近年来有关资料，在胃癌的手术治疗方面存在两个值得注意的问题：一是全胃切除的病例较少，一般仅占全部切除病例的5%左右;另一是不少单位目前的根治术仅是R1术式，而国内目前医院住院病例中Ⅲ、Ⅳ期胃癌达56%～90%。显然，不少病例的手术切除范围是不够的，由于手术的根治性不足，有肿瘤病灶残存，以致影响疗效。据国内外经验，实际工作中根治术式的选择和淋巴结清扫范围的确定可依据以下具体情况进行。

        (2)姑息性手术：姑息性手术包括两类：一类是不切除原发病灶的各种短路手术，另一类是切除原发病灶的姑息性切除术。第一类虽手术较小，但一般并不能改变胃癌的自然生存曲线，仅能起到解除梗阻、缓解部分症状的效果。而第二类则有一定的5年生存率。根据北京市肿瘤防治研究所的资料，单纯剖腹探查病例的平均生存时间为(5.31±0.6)个月，姑息性短路手术为(7.66±0.75)个月，而姑息性切除术后3年和5年生存率则可达13.21%及7.09%。所以，只要全身情况许可，而又无广泛远处转移，凡局部解剖条件尚能做到胃大部切除的，应力争将其原发病灶切除。作姑息性胃大部切除术，不但可以消除肿瘤出血、穿孔等危及生命的并发症，而且在配合药物治疗后，有的仍可获较长的生存期。

　　(3)内镜黏膜切除术：在内镜下作肿瘤切除能否成功的关键取决于：病变早期、无淋巴转移且能在内镜下将病变完全切除。目前尚缺乏术前正确判断淋巴结是否有转移的方法，因此只能从对早期胃癌淋巴转移规律的认识，结合内镜下所见的病变加以判断。下列情况下的早期胃癌一般不会有淋巴转移：①直径<5mm的早期胃癌;②直径<2.5cm的隆起型早期胃癌;③直径<2cm的无溃疡凹陷型早期胃癌;④直径<1.5cm的混合型早期胃癌;⑤某些有手术禁忌证的早期胃癌或患者坚决拒绝手术者。

        (4)腹腔镜下局部切除：随着腔内外科及微创手术的发展，早期胃癌经腹腔镜下的全层切除部分胃壁已成可能。由于此手术可不开腹，即将胃壁病变作全层切除，切除范围也远较内镜下黏膜切除为广，且可将邻近胃癌病灶周围的淋巴结一并切除，如活检发现有癌转移时可即中转剖腹作根治手术。患者术后早期可进食，住院期短，因此有其优越性，切除范围较内镜为广。该手术一般宜于胃前壁的病变，如病变位于后壁或近侧，则需经胃腔内将病变部位黏膜切除或手术切除。

        胃癌放疗是利用放射线的电离作用达到抑制和杀灭癌细胞的目的，在治疗过程中最大程度的减少对正常的细胞的损害。放射治疗的一个疗程为五天，患者在手术后一般需要接受五个疗程的治疗。另外也根据肿瘤的种类和大小而制定治疗方案。胃癌放射治疗具有破坏癌组织，又能避免手术引起的创伤等不良反应，可起到镇痛、止血改善生存质量的作用。 
一、胃癌放射治疗的治疗原则： 胃癌的放射治疗是胃癌姑息治疗的重要手段之一，多用于配合手术治疗。胃癌的放疗目前较多应用于术前及术中，术后效果不好多不采用。

1. 手术前放疗：胃癌病人确诊后首选外科手术，导致开展胃癌术前放疗的很少。但随着部分术前放疗的实施显示其重要意义术前放疗可以杀伤癌细胞，减少癌肿体积，提高手术切除率；杀灭或抑制浆膜面侵出的癌细胞，防止术中的播散与种植，提高手术治愈率；使脉管闭塞，减轻癌症的扩散和转移；根除照射野中的亚临床病灶。
2. 手术中放疗：术中放疗即在切除原发灶及转移的大淋巴结后尽可能暴露手术野无法切除的部位或可疑有转移的部位，一次性予以较高剂量且有效的放射治疗。对进展期胃癌可提高5年生存率约10％。术中确保将肠道隔离在照射野外，防止放射性并发症的发生。
3. 手术后放疗：胃癌术后放疗与否应根据手术所见、术后病理分期决定。如手术过程中局部病变较晚，肿瘤已侵及深肌层、或病变部位与周围组织或脏器有癌性粘连而无肝脏转移、对于手术无法完全切除或胃的任一组淋巴结引流区有转移者，术后均可予以姑息放疗。Ⅱ、但对Ⅳ期病人一般不主张放疗。手术后放疗效果现对于术前、术中效果差，会影响局部区域的血流，造成缺氧，影响疗效；会造成肿瘤种植扩散，使造射野扩大。二、胃癌放射治疗的副作用 在胃癌放射治疗时，上腹部正常胃组织、小肠、结肠、胰腺、肝、肾等器官遭受射线的直接輻射，可能会产生的副作用包括放射性胃肠炎、出現恶心、呕吐、腹泻、灼痛、上腹饱胀和疲倦。胃癌放射治疗的主要副作用是胃肠道反应。大多由胃邻近脏器损伤引起，如小肠、肝、肾、脊髓和心脏。但随着放疗技术的提高，这些损伤能够得到最大限度地避免。另一个常见并发症为血象减低，多与合并化疗有关。

1. 手术或放疗的辅助化疗
   目前辅助化疗受到重视，因为近年对肿瘤开始转移时间的看法与过去有明显不同。过去认为肿瘤开始时仅是局部疾病，以后才向周围侵犯，先由淋巴道转移，最后经血路全身转移，因此治疗肿瘤的关键是早期将肿瘤彻底切除，手术范围力求广泛。但近年已认识到肿瘤发生后，肿瘤细胞即不断自瘤体脱落并进入血循环，其中的大部分虽能被身体的免疫防御机制所消灭，但有少数未被消灭的肿瘤细胞确会成为复发和转移的根源，因此当临床发现肿瘤并进行手术时，事实上大部分患者已有远处转移。因此手术后应当早期配合全身化疗，抓住大部分肿瘤已被切除的机会，及时消灭已转移的微小病灶。
2. 新辅助化疗
   新辅助化疗是在手术前给予辅助化疗。手术前给予辅助化疗的时间不可能太长，一般给予3个疗程左右。它的作用机制可能不同于手术后6~12个疗程的辅助化疗，因此不称为术前辅助化疗，而称为新辅助化疗或诱导化疗。化疗开始越早，产生抗药性的机会就越少，因此近年不少肿瘤如乳腺癌采用新辅助化疗。
   新辅助化疗的优点有：①可避免体内潜伏的继发灶，在原发灶切除后1~7天内由于体内肿瘤总量减少而加速生长；②可避免体内残留的肿瘤在手术后因凝血机制加强及免疫抑制而容易转移；③使手术时肿瘤细胞活力低，不易播散等。但目前尚不能肯定其是否能提高肿瘤患者长期生存率。
3. 腹腔内化疗
   目前胃肠道肿瘤虽然根治术后生存率有一定的提高，但是由于大多数病例就诊时较晚，术后复发的机会较多，因此采用腹腔内化疗以期减少腹腔内复发。癌肿发展到一定阶段，病变累及浆膜，就可能出现浆膜面癌细胞的脱落，成为腹腔内游离癌细胞，引起腹腔种植。药代动力学显示腹腔内给药的药物浓度明显高于全身给药。腹腔内化疗应在术中或术后早期开始，此时体内肿瘤负荷最小，肿瘤细胞增殖速度相应加快，对化疗敏感；若延缓治疗，肿瘤负荷大，化疗效果差，另外手术时腹腔内粘连松解，而新的粘连尚未形成，药物易达到腹腔内所有的部位。腹腔内化疗主要使用于卵巢癌切除术后有微小的残留病灶、胃肠道癌术后有残留，或有高度复发及转移危险、腹膜间皮瘤等。腹腔化疗给药方法有单点穿刺给药法、留置导管法等。腹腔内化疗的并发症有切口感染，腹膜炎、切口出血、化疗药外漏等。
4. 动脉灌注化疗 动脉灌注化疗与全身静脉化疗相比有以下特点：
   ①局部肿瘤组织药物浓度明显提高，全身体循环药物浓度明显降低。②全身副作用明显降低，而局部脏器药物反应相对较重。③局部灌注所用化疗药的剂量可以大大提高。④疗效明显提高。动脉灌注化疗使用方法主要是将导管插入动脉内并经该导管灌注化疗药物。目前动脉灌注化疗主要用于肝癌的治疗，动脉插管的方法有开腹插管(经胃、十二指肠动脉或经胃网膜右动脉插管)及经股动脉插管。近年来皮下灌注泵的应用大大的简化了动脉灌注的操作。动脉灌注化疗的并发症主要有导管感染、导管堵塞、导管脱落以及化疗本身的并发症如肝功能损害、骨髓抑制等。

        化疗仍是晚期胃癌的主要治疗方法，但是化疗的疗效难尽如人意。分子靶向治疗是近年来在治疗血液和实体肿瘤中涌现出的新治疗手段。随着对存在于胃癌发生、发展和转移过程中分子生物学机制的研究，也逐步将这种治疗手段应用于胃癌治疗的临床实践。目前这种治疗策略主要包括靶向于EGFR通路、抗血管生成、靶向于NF2κB信号传导通路以及细胞周期素激酶抑制剂等。

        免疫治疗与手术、化疗并用，有改善患者免疫功能，延长生存期的作用，但迄今尚无突破性进展。临床常用的有冻干卡介苗、沙培林(0K-432)、云芝多糖K (PSK)、香菇多糖、高聚金葡素、阿地白介素(白介素-2)、肿瘤坏死因子(TNF)、淋巴因子激活的杀伤(LAK)细胞及干扰素(INF)等。冻干卡介苗在临床应用已久，虽有一定疗效，但并不显著。OK-432是溶血性链球菌经青霉素和物理加温处理的灭活制剂，具有激活粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞及补体等作用，每次肌注或皮内注射0.2～1KE，每周1～2次。PSK系从担子菌属瓦蘑CM-101株的培养菌中提取的蛋白多糖，具有活化巨噬细胞，增强吞噬功能等作用，每日3～6g，分1～3次口服。香菇多糖是水溶性的β葡聚糖，自香菇的热水抽提物中获得，具有活化T淋巴细胞、NK及K细胞等作用，每次静滴或肌注2mg，每周1～2次。高聚金葡素系从一株高效、低毒的葡萄球菌代谢产物中提取的一种新型生物反应调节剂，作为第一个用于临床的超级抗原类抗癌生物制剂，具有诱导产生IL-2、INF、TNF等细胞因子，激活T细胞、NK细胞及LAK细胞等作用，有作者认为具有较好的临床疗效，一般每天500～1000U，肌注，也可直接腹腔内注射。阿地白介素(IL-2)、TNF及LAK有报道对中晚期胃癌有一定疗效，但资料不多，也缺乏严格的对照。干扰素对胃癌的疗效并不很肯定。